Una de las principales causas es la cardiotoxicidad, los efectos adversos que algunos fármacos pueden provocar en el corazón y que, en muchos casos, no se detectan hasta llegar a fases avanzadas de los ensayos clínicos.

Ahora, unos científicos han desarrollado un “corazón en un chip” (Heart-on-a-Chip), un pequeño dispositivo microfluídico capaz de reproducir aspectos claves del funcionamiento del corazón humano.

El equipo lo componen especialistas del Programa de Medicina Regenerativa RegenBell del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), ubicado en Hospitalet de Llobregat y que es una de las instituciones CERCA de la Generalitat de Cataluña, junto con personal del Instituto de Microelectrónica de Barcelona (IMB), adscrito al Centro Nacional de Microelectrónica (CNM) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en España.

Entre los autores del estudio figuran Karine Tadevosyan, del IDIBELL, Rosa Villa, del IMB, y el Dr. Ángel Raya, que dirige el programa RegenBell.

El sucedáneo de corazón integra tres tipos de células cardíacas (cardiomiocitos, fibroblastos cardíacos y células endoteliales) derivadas de una misma línea de células madre, lo que permite recrear de forma más fiel la estructura y el comportamiento real del tejido vivo. Por eso, el chip, diseñado por bioingeniería y fabricado íntegramente en el IMB, podría mejorar significativamente la forma en que se evalúa la seguridad de los medicamentos antes de llegar al paciente.

UNA ALTERNATIVA MÁS PRECISA A LOS MODELOS ACTUALES

La mayoría de modelos experimentales utilizados actualmente para estudiar la toxicidad de los fármacos se basan en cardiomiocitos (células cardíacas especializadas en la contracción), y exponen los compuestos directamente sobre el tejido. Sin embargo, este enfoque simplifica en exceso la compleja organización del corazón, olvidando otros tipos celulares importantes para la arquitectura tisular, además de no conseguir reproducir cómo llegan realmente los medicamentos al órgano en el cuerpo humano.

Para superar esta limitación, los investigadores han recurrido a dispositivos del tipo conocido como “órgano en un chip” (“organ-on-a-chip”), dispositivos microfluídicos en los que las células vivas se organizan en compartimentos perfundidos (espacios) recreando el microambiente fisiológico. En esencia, replican en miniatura el funcionamiento de tejidos humanos. Su potencial ha despertado un gran interés en los últimos años como alternativa a los modelos animales utilizados en investigación biomédica.

“Tienen potencial para reducir la experimentación animal en los ensayos preclínicos, pero también para mejorar la fiabilidad de los modelos, ya que permiten trabajar con células humanas”, señala el Dr. José Yeste, investigador del IMB y uno de los autores del estudio. “Las células animales no siempre responden de la misma manera que las humanas ante determinados compuestos”, añade. No obstante, por el momento estas tecnologías continúan en fase de investigación y su aplicación industrial no está plenamente consolidada.

UN CORAZÓN EN MINIATURA PARA EVALUAR FÁRMACOS

En este caso, el equipo ha desarrollado un “corazón en un chip” compuesto por tres capas de células: cardiomiocitos, fibroblastos cardíacos (dan consistencia y estructura al tejido) y células endoteliales (recubren los vasos sanguíneos). Las tres poblaciones celulares proceden de la misma línea de células madre, “lo que reduce enormemente la variabilidad genética y facilita que las interacciones entre las células se parezcan más a las que ocurren verdaderamente en el organismo”, explica el Dr. Ángel Raya. Además, el punto diferencial lo aportan las células endoteliales. “Al incorporar la capa endotelial, los fármacos no se administran directamente sobre el tejido cardíaco, sino que atraviesan primero la capa vascular, imitando la llegada de los medicamentos al corazón a través de la circulación coronaria”, añade.

En cuanto a la tecnología, Rosa Villa aclara que “el chip consiste en un sistema de canales microfluídicos que permite el cocultivo organizado de distintos tipos celulares, así como el control del flujo de nutrientes y compuestos”. Esta arquitectura facilita la observación del comportamiento celular en condiciones dinámicas, más cercanas a las del entorno fisiológico.

LA CAPA ENDOTELIAL: UNA FORMA DE PROTECCIÓN PARA EL CORAZÓN

Para validar el modelo, el equipo ha estudiado su respuesta a distintos fármacos, como la doxorrubicina, un quimioterapéutico ampliamente utilizado y conocido por sus efectos cardiotóxicos. Los resultados han mostrado una diferencia significativa entre los modelos convencionales y el nuevo sistema tricapa con células endoteliales: en modelos sin capa endotelial, los cardiomiocitos sufren un deterioro estructural y funcional importante; mientras que, en modelos con células endoteliales, el tejido cardíaco mantiene gran parte de su capacidad contráctil y su organización celular.

Estos hallazgos sugieren que las células endoteliales ejercen un papel protector frente a determinados efectos tóxicos y que los modelos experimentales simplificados podrían estar sobreestimando la toxicidad cardíaca de algunos compuestos al no contar con endotelio. Según los investigadores, esta limitación podría contribuir al descarte prematuro de candidatos terapéuticos potencialmente útiles durante las fases preclínicas del desarrollo farmacológico.

UN PASO MÁS EN LA CREACIÓN DE TEJIDOS HUMANOS AVANZADOS

Este trabajo se enmarca en la apuesta estratégica del IDIBELL por la medicina regenerativa y da continuidad a los avances desarrollados por el RegenBell en la construcción de modelos humanos cada vez más complejos y realistas. Si recientemente el grupo logró generar por primera vez tejido cardíaco mediante bioimpresión 3D, ahora y gracias a la colaboración con el IMB, que tiene una línea estratégica para fomentar el desarrollo de microtecnologías en el campo biomédico, da un paso más allá con la creación de un corazón miniaturizado y vascularizado en un chip capaz de reproducir con mayor fidelidad cómo responde el corazón humano a los medicamentos. El objetivo final es desarrollar sistemas experimentales cada vez más próximos a la fisiología humana que permitan comprender mejor las enfermedades, acelerar el desarrollo de nuevas terapias y reducir progresivamente la necesidad de utilizar modelos animales en investigación, con modelos preclínicos cada vez más precisos y trasladables a la práctica clínica.

El desarrollo de la plataforma ha sido posible gracias a una estrecha colaboración entre la tecnología electrónica del IMB y la biológica del IDIBELL. Mientras que el IMB ha sido responsable del diseño y la fabricación del dispositivo microfluídico, el equipo del IDIBELL ha llevado a cabo la generación, integración y cultivo de las células cardíacas humanas. Ambos grupos forman parte del consorcio CIBERBBN (Centro de Investigación Biomédica en Red de Biomateriales, Nanomedicina y Bioingeniería), una red que fomenta proyectos interdisciplinarios que, de hecho, fueron el origen de esta línea de investigación.

El equipo de investigación y desarrollo expone los detalles técnicos del corazón en un chip en la revista académica Advanced Healthcare Materials, bajo el título “A Tri-Culture Heart-on-a-Chip Platform With iPSC-Derived Cardiac Cells for Predictive Cardiotoxicity Testing”. (Fuente: IDIBELL)