Algunos critican el ensayo clínico en el que se probó el fármaco porque, dicen, "no tiene significación estadística" (es decir, no alcanza para probar que los efectos que vieron fueron por la administración del fármaco y no por azar) y llegan a tildar el permiso para su uso en hospitales de "inmoral". Y otros defienden el estudio y su aprobación, "bajo condiciones especiales", solo por un año y con monitoreo cada tres meses en un plan de gestión de riesgos, con vigilancia intensiva. La discusión, que gira en torno de disquisiciones técnicas como "intervalos de confianza" (la variabilidad entre la medida obtenida en un estudio y la medida real de la población) y conceptos estadísticos como el "p-valor" (que indica la posibilidad de que el resultado de una prueba clínica se deba en mayor o menor medida al azar), escaló hasta tal punto que hace unos días la Sociedad Argentina de Terapia Intensiva emitió un comunicado en el que recomienda fuertemente "no utilizarlo en los pacientes internados en terapia intensiva, en los que requieren asistencia respiratoria mecánica, y en los que hayan recibido plasma de convalecientes". Y agrega: "De acuerdo con los datos presentados, no se demostraron los objetivos primarios y secundarios de eficacia clínica en ningún caso". Por su parte, casi al mismo tiempo, Elsa Baumeister, jefa del Servicio de Virosis Respiratorias del Instituto Malbrán, lo respaldó en el informe matutino del Ministerio de Salud de la Nación, diciendo que los resultados mostraron 45% de reducción en la mortalidad, 24% en necesidad de derivación a terapia intensiva y 36% en uso de asistencia respiratoria mecánica. Objeciones El ensayo clínico al que hace referencia el comunicado evaluó la seguridad y eficacia del suero en 242 pacientes hospitalizados con neumonía moderada (sin necesidad de suplementación de oxígeno) a severa (con oxígeno) por SARS-CoV-2 confirmada por PCR (121 recibieron el suero y 121, un placebo). Fueron enrolados en 19 hospitales y clínicas del área metropolitana de Buenos Aires, Neuquén y Tucumán. Tenían entre 18 y 79 años (con promedio de 54). Se administraron dos dosis del suero por infusión endovenosa (separadas por 48 horas) dentro de los diez días del inicio de los síntomas. Una de las voces que más frontalmente mostró su desaprobación fue la del neurocientífico Pablo Richly, director del Centro de Salud Cerebral, que se mostró indignado en Twitter de que ningún periodista o medio haya dicho "nada sobre la falsedad de la supuesta reducción del 45% de mortalidad que se le adjudica al suero hiperinmune". También opinó que "Se necesita una buena explicación si se va a aprobar un medicamento con evidencia tan pobre que usualmente sería considerado escandaloso. Promoverlo con datos que no reflejan la realidad tampoco ayuda". Y más tarde agregó que "el problema no es el estudio, sino que haya sido aprobado por la Anmat". Consultado sobre estas objeciones, Richly insistió en que "el objetivo primario del estudio (mejoría en escala de la OMS) no fue significativo (85% vs. 89%), tampoco el 'p-valor' ni los 'intervalos de confianza'. Tampoco hubo diferencias significativas en necesidad de asistencia respiratoria, ingreso a UTI o mortalidad. No se puede afirmar eficacia, probablemente por problemas del estudio y no de la droga. Pero para afirmar eso se requiere más investigación. Suponer eficacia es solo una hipótesis por el momento. Una muy costosa para el sistema de salud y para la confianza de la comunidad en los entes reguladores". Algo similar apunta el infectólogo José Barletta que subraya que "los resultados primarios son interesantes, pero no permiten concluir lo que prometen. Hay una tendencia que parece que funciona, es un estudio generador de hipótesis, entonces lo que hay que hacer es otro estudio que pueda confirmarlas. Pero una vez aprobado, ya no va a ser posible reunir la evidencia porque no se va a poder ensayar contra placebo. La condición para su aprobación debería haber sido que se siguiera con el estudio de fase III". Los científicos que desarrollaron la plataforma tecnológica, sin embargo, argumentan que se alcanzó el objetivo primario del estudio, definido en el protocolo de la investigación aprobado por ANMAT, que fue la mejoría clínica de dos puntos en la escala ordinal de evaluación clínica de ocho puntos de la OMS a los 28 días del ingreso en el protocolo. Necesidad y urgencia "En los resultados, se observó una tendencia positiva en dicho tiempo, que no alcanzó valores estadísticos significativos -concede Fernando Goldbaum, investigador superior del Conicet y director científico de Inmunova, la compañía que lo desarrolló-. Se evidenció una mejora estadísticamente significativa en la evolución de los pacientes tratados con el suero hiperinmune a los 7, 14 y 21 días; es decir, antes. Este fue un objetivo secundario del ensayo y constituye un resultado de gran relevancia clínica, ya que es el primer medicamento en el mundo, basado en inmunoterapia pasiva, que muestra efecto clínico en pacientes moderados a severos en un ensayo randomizado, a doble ciego y controlado". "Que se vea una tendencia solo en el subgrupo de severos es lo que dicen desde el principio los autores del estudio -confirma el biólogo molecular y especialista en anticuerpos monoclonales Ernesto Resnik, residente en los Estados Unidos y que no participó en el estudio-. Y que sea un objetivo secundario y no primario es una posición principista sin consecuencias clínicas: sí, creyeron que verían una cosa y vieron otra. Eso no lo invalida. En emergencia, sobre todo, con una enfermedad desconocida y un virus desconocido, las sorpresas son esperables y en muchos casos, bienvenidas. Los terapistas del mundo podrían decir que un descubrimiento casual y determinante fue simplemente poner a los pacientes boca abajo. No hubo ningún estudio clínico al respecto, se hizo y ahora es terapia incorporada". En su opinión, el suero equino mostró eficacia parcial en un grupo importante, merece seguir estudiándose para confirmar y delinear eficacia, y es imprescindible tener en cuenta el principio de necesidad y urgencia. "El error, aquí, es decir que 'está aprobado'. No, está aprobado su uso de emergencia. Si hacer un estudio mayor y mejor lleva otros seis meses o un año, no es útil. Si estaba la posibilidad de hacerlo mejor en menos tiempo, lo desconozco, pero lo que se hizo es entendible si uno cree que la terapia puede salvar vidas, aunque fueran pocas". Uno de los que sí participó en el diseño del estudio y en el ensayo clínico es Waldo Belloso, experimentado investigador clínico que demostró, no hace mucho, que el plasma de convalecientes no es de utilidad en cuadros graves de Covid. Belloso subraya que esta es una patología muy compleja, para la que no hay ningún medicamento que cambie por sí solo el curso de la enfermedad. "Lo que vemos son mejorías parciales en algunos subgrupos de pacientes con evidencias más fuertes (como para el caso de la dexametasona) o menos fuertes -destaca-. Una de las controversias que se plantearon es que se necesitan más datos. Eso para mí no es una controversia: en eso todos estamos de acuerdo. A todos nos gustaría tener más datos, a todos nos gustaría tener la evaluación del suero equino en otras poblaciones, en personas con enfermedad más precoz, y ojalá lo podamos hacer. Pero a diferencia de otras terapias, donde hay estudios multicéntricos o millones de dólares, como en el caso de las vacunas, acá es un desarrollo individual, desde la Argentina, y no tenemos estudios en paralelo que puedan ir contribuyendo al corpus general de datos". Sobre la solidez estadística, dice Belloso: "Hicimos el estudio de la mejor manera que pudimos y supimos. Hay algunos, como el del Remdesivir, que lo que hicieron fue cambiar el objetivo primario en la mitad de la investigación. Nosotros mantuvimos el objetivo primario que habíamos pensado originalmente, cuando se sabía mucho menos de la enfermedad. No nos dio significativo y eso es exactamente lo que estamos reportando. Ahora, cuando uno hace un ensayo clínico, no evalúa una sola cosa: se plantea un objetivo primario y varios secundarios, que obviamente tienen menos fuerza De modo que la aseveración de que es un estudio negativo porque el objetivo primario da negativo no la comparto, porque hay que analizarlos todos. Y hay varios objetivos secundarios que dan claramente a favor del suero equino. Nadie desea un resultado negativo en un estudio, pero a mí no me molesta informar ensayos de resultado negativo. De hecho, nosotros hicimos eso con la investigación sobre el plasma de recuperados". Más adelante destaca: "Hice muchos estudios de resultado negativo a lo largo de mi carrera y entiendo que este no es uno de ellos. Tenemos este conjunto de datos que son parciales y que tienen un efecto que creo que es verdadero. Seguramente es menor que el que deseábamos. A todos nos gustaría tener un efecto supercontundente en mortalidad, pero es difícil de obtener en este contexto". Acerca del 45% de descenso de la mortalidad y la significación estadística, explica: "Es una observación de los resultados del estudio, pero está dentro de un rango de posibilidades que no da estadísticamente significativo. No podemos afirmar que de ahora en adelante a cualquier población que le demos este producto va a tener ese descenso. El p-valor se informa solamente para el objetivo primario. Tiene importancia, pero creo que no hay que circunscribir la evaluación del ensayo solamente al p-valor, hay que mirar todo el contexto. Y, de hecho, hay unos editoriales muy interesantes del New England Journal of Medicine, firmados por Stuart Pocock, donde explica qué hacemos cuando el resultado primario de un estudio es negativo, y cuando es positivo. Todas las demás cosas que hay que ir mirando de los estudios para tomar real dimensión de qué es lo que se hizo. Y claramente un estudio que da un resultado positivo, que es el primario, y todos los demás negativos, no es lo mismo que otro que da consistentemente positivo. Cuando hicimos el de plasma, no hubo ni uno solo de los objetivos que diera a favor. En ese contexto es mucho más fácil comunicarlo". Aprobación regulatoria Con respecto a si la aprobación regulatoria es correcta o no, el administrador general de la Anmat, Manuel Limeres, subraya que el departamento de ensayos clínicos del organismo supervisa y autoriza anualmente más de 200 protocolos. "En situaciones parecidas a esta debemos aplicar la disposición 4622 de 2012 -explica-. Es para drogas que deben probarse en un número muy pequeño de pacientes, en general porque son enfermedades raras, y entonces se aprueban bajo condiciones especiales. En estos ocho años se aprobaron unos 40 productos en el marco de esta norma, pero ninguno desarrollado en la Argentina. Cuando son productos de otro país, y les da esa aprobación especial la FDA o la EMA [organismos regulatorios de los Estados Unidos y Europa, respectivamente] nadie lo objeta". Según Limeres, el estudio sí probó seguridad y eficacia, pero en determinadas condiciones. "Por supuesto que no es, como bien dice la Sociedad de Terapia Intensiva, para pacientes que estén con asistencia respiratoria mecánica. Tampoco es para el que pasa por la farmacia de la esquina y quiere tenerlo en el botiquín por si algún día se infecta. Por otro lado, si uno ya sabe que el producto da este resultado, seguir con un ensayo para agrandar el número de individuos en los que se prueba es condenar a otro a que se le dé un placebo. Este tema pesa y mucho en la decisión. Desde el punto de vista de lo regulatorio, estamos seguros de lo que hicimos". Por último, también se discute el precio del medicamento, que será producido en escala y distribuido por Laboratorios Elea. "¿Tiene sentido gastar casi 150 mil pesos por paciente en un tratamiento cuyos efectos no resultaron estadísticamente significativos en los ensayos aleatorios?", se preguntó en Twitter Federico Tiberti, doctorando en historia económica de la Universidad de Princeton. Goldbaum indicó que para el Ministerio de Salud de la Nación, provincias y municipios, cada vial de suero hiperinmune cuesta $22.000 + IVA y demás impuestos. "Se usan entre cuatro y seis viales según el peso del paciente, y el costo final para el Estado no es mayor a entre un día, y un día y medio de terapia intensiva, o asistencia respiratoria mecánica, para pacientes que a veces están entre 10 y 15 días en esa situación -detalla-. Realmente puede representar un ahorro importante para el sistema de salud". El equipo que realizó el ensayo clínico del suero hiperinmune ya envió el manuscrito para su publicación en una de las más prestigiosas revistas internacionales y está esperando la decisión de los editores y la revisión por pares. (La Nación - Por: Nora Bär)